Организатор здравоохранения, академик АМН СССР и АПН РСФСР
Родился в селе Ливенское, ныне Задонского района Липецкой области, в семье учителя.
В 1891 году окончил Елецкую мужскую гимназию и поступил на медицинский факультет Московского университета.
С 1893 года – член марксистского кружка.
В 1895 году за участие в революционном движении арестован, отчислен из университета и сослан в село Ливенское.
В 1898 году ему разрешено обучение в Казанском университете.
С отличием окончил медицинский факультет в 1901 году.
Работал врачом в Орловской и Самарской губерниях.
С 1904 года — санитарный врач Нижегородской губернской земской управы, активный член Нижегородского комитета РСДРП.
Во время революционных событий 1905 года – один из организаторов забастовки на Сормовском заводе, за что был вновь арестован. Работал земским врачом в губерниях России, продолжал революционную работу.
С 1906 до 1917 годах жил в Женеве, Париже, занимаясь партийной работой.
В 1913 году участвовал в социал-демократическом движении в Сербии и Болгарии.
В начале Первой мировой войны интернирован.
В сентябре 1917 года – председатель Пятницкой районной управы от фракции большевиков в Москве.
В 1917 году после Октябрьской революции заведовал медико-санитарным отделением Моссовета.
В 1918 – 1930 годах — народный комиссар здравоохранения РСФСР.
С 1921 года – профессор медицинского факультета Московского университета (с 1930 года — 1-й Московский медицинский институт), инициировал создание кафедры социальной гигиены (организации здравоохранения).
В 1921—1949 годах - заведующий кафедрой социальной гигиены медицинского факультета Московского университета (с 1930 года — 1-й Московский медицинский институт). Руководил вскрытием тела Ленина.
Под его руководством проводилась работа по борьбе с эпидемиями, заложены основы советского здравоохранения (в мире известна как «Система Семашко»), созданы системы охраны материнства и младенчества, охраны здоровья детей и подростков, сеть научно-исследовательских медицинских институтов.
Инициатор создания Центральной медицинской библиотеки (1919), позже научной (с 2001 года входит в структуру Сеченовского Университета).
Организатор Дома ученых (1922) в Москве.
Организатор и первый руководителем Высшего Совета по делам физической культуры и спорта (1923).
Главный редактор первой Большой медицинской энциклопедии (в 1928 – 1936 годах издано 35 томов). В 1927 году первым поднял вопрос о централизации научной работы в сфере питания, благодаря чему 26 июля 1930 года создан Государственный центральный институт общественного питания Наркомздрава РСФСР (Институт питания АМН СССР (1944), ФГБУН «ФИЦ питания, биотехнологии и безопасности пищи» (2016)).
В 1930 – 1936 годах – член Президиума ВЦИК, председатель Деткомиссии (борьба с беспризорностью, руководство лечебно-профилактической работой в детских оздоровительных учреждениях).
С 1932 года – действительный член Московского общества испытателей природы. Председатель Всесоюзного гигиенического общества (1940 –1949). Во время Великой Отечественной войны занимался решением вопросов перестройки учебного процесса. 1944 году при его участии создана Академия медицинских наук СССР.
В 1946 –1949 годах руководил изучением санитарных последствий войны.
В 1945 –1949 годах – директор института школьной гигиены АПН РСФСР и одновременно (1947–1949) — института организации здравоохранения и истории медицины АМН СССР (с 1965 ВНИИ социальной гигиены и организации здравоохранения им. Семашко).
Академик АМН СССР (1944). Академик АПН РСФСР (1945).
Умер в Москве, похоронен на Новодевичьем кладбище.
Награды: ордена Ленина (19.09.1944); Трудового Красного Знамени.
Память: в Нижнем Новгороде имя Семашко носят Нижегородская областная клиническая больница и улица в Нижегородском районе города.